Италианско звучащото име на Карла Гуджино не трябва да бъде бъркано, защото тя наистина е американка, родена във Флорида през 1971 г. С баща зъболекар и майка бохемка, Гуджино е отгледана в две различни къщи, след като родителите ѝ се разделят, когато тя е на две години. През цялото си обучение в гимназия остава най-добрата сред всички ученици. На 15-годишна възраст е забелязана от модна агенция, която я насърчава в професията и дава възможност на младото момиче да работи в компанията Elite, известна със своите популярни модели. По съвет на леля си, бивш модел, тя се премества от Ню Йорк в Лос Анджелис, но поради височината си 1.65 м., считана за твърде малка, брилянтната ѝ кариера на модел е изключена. Паралелно с това учи актьорско майсторство, на което не може да се отдаде напълно, тъй като трябва да се издържа и на 16-години е силно еманципирана.
През 1988 г. е първа ѝ телевизионна изява, а през 1993 г. се снима с Робърт Де Ниро в Животът на момчето, което и дава надежда за успехи. Тя е призната най-вече за ролите си в Пазителите (2009), трилогията Деца шпиони и Sucker Punch: Измислен свят (2011).
Изключително талантлива и очарователна, тя се откроява като една от най-успешните и страстни актриси в съвременната развлекателна индустрия. През свободното си време обича да се разхожда с приятели и йога.
